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道高一尺,魔高一丈?--禽流感防治任重道远
 
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日期:2005-12-14   作者:匿名   2005年第44期    点击数:9665
最近,“禽流感”这个词时常见诸报端,亚洲的几起人类感染案例更是让人心慌。其实,禽流感病毒(avian influenza virus)作为一类特殊的病毒群体早已存在,主要在禽类中进行传播。通常情况下,它们有着严格的传播特异性,不会传染人类;甚至不同的病毒亚型对不同的禽类也会有不同的传染性,这种情形称之为病毒传播的“种群障碍”(species barrier)。

然而,1997年以后,从禽到人的种群障碍被打破了,香港首次出现禽流感病毒直接感染人致死的报道。

“这种变化可能是基于病毒突变后对于感染种群特异性的选择发生了改变。”美国威斯康星-麦迪逊大学的日裔科学家、国际知名病毒学家川冈义弘(Yoshihiro Kawaoka)教授说,“到目前为止,禽流感病毒从人到人的感染病例还很少。但是,一旦该病毒发生进一步的突变而能够在人群之中迅速传播的话,将是一场全球性的大灾难。”川冈义弘教授不无忧虑地评论道,“预防大规模禽流感传播的方法主要是应用抗病毒生化药品,研制禽流感病毒的人用疫苗”,但是,道高一尺,魔高一丈,“目前科学家已经观察到具有抗药性的禽流感病毒,而专门针对禽流感病毒的人用疫苗又存在一些隐患”。

“没人知道禽流感是否会大爆发;而一旦爆发的话,没人知道哪一类禽流感病毒株将会四处传播。”美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)的瑞克·布莱特(Rick Bright)博士在接受《华盛顿观察》周刊专访时指出。

抗病毒药与病毒突变—一对永恒的矛盾

“流感:过往的教训,现今的警钟”――川冈义弘教授在2005年8月份的《自然》杂志上对可能即将发生的全球禽流感大爆发发出了警告。过往的教训并不遥远。1918年的西班牙流感大爆发夺去了至少两千万人的生命,起源于一类亚型为H1N1的流感病毒,和现在引起高度重视的禽流感病毒属于同一家族。

简单的说,流感病毒的表面有两类糖蛋白:血凝素(haemagglutinin,简称HA)和神经氨酸苷酶(neuraminidase,简称NA),它们的不同组合形成了不同种类的流感病毒。1997年在香港发现的禽流感病毒就是由第五类HA和第一类NA组成的H5N1病毒。目前在医疗界所应用的抗病毒药多是针对NA的生化药品。瑞士知名制药商罗氏(Roche)的“达菲”(Tamiflu)口服流感药的主要成分就是一类NA抑制剂,它自1999年投放市场以来大行其道,成为各国争相储存以防流感大爆发的特效药。然而,“达菲”对付得了H5N1病毒吗?川冈义弘教授最近的研究对之提出了质疑。

川冈教授及其同事在越南一名染病的14岁女孩身上发现了H5N1病毒的变种,该变种能够抵抗“达菲”。“值得注意的是,这一变种不仅能够抵抗‘达菲’,而且进一步提高了对人的感染能力和致病率。”川冈教授说。由于这个女孩是从她染病的兄弟那里被传染的,川冈认为“这可能是H5N1病毒在人体内大量复制后对人类宿主的进一步适应”。

幸运的是,川冈发现另一种抗病毒药“瑞乐沙”(Relenza,又译“乐感清”)可以对抗这一病毒变种。“瑞乐沙”是由英国制药集团葛兰素史克(GlaxoSmithKline)研制生产的,但曾被认为在防治流感方面的药效比“达菲”略为逊色,且采用呼吸道输药方式不利哮喘患者采用,其市场响应一直不如“达菲”。川冈教授建议各国政府未来同时大量储备“达菲”和“瑞乐沙”以应对可能出现的禽流感病情。不过,由于病毒的高变异性,川冈提醒“一定要充分重视随着抗病毒药的使用而引发的新型病毒突变”。

布莱特博士也对《华盛顿观察》周刊证实了这一病毒变种的存在。他进一步介绍说:“流感病毒对不同药物产生抗药性的速度是不一样的。例如,流感病毒对三环癸胺(一种抗病毒药)产生抗药性的过程相当迅速;但是对‘达菲’和‘瑞乐沙’就比较缓慢。所以,对抗药性病毒的产生和传播进行长期监测是一项十分重要的工作。”不论快慢,“最终病毒会对绝大部分的抗病毒药产生抗药性,所以我们一定要有一个不断研制新药的积极规划。”

看来,抗病毒药的研制与病毒突变是一对永恒的矛盾。到底新药研制的步伐能否赶上禽流感病毒变异的脚步,只有时间能证明。

禽流感疫苗能一劳永逸吗?

“抗病毒药如‘达菲’等的应用不过是一种权宜之计,只有疫苗才能提供长期的保护。”前美国免疫实施和国家疫苗顾问委员会(Immunization Practices and the National Vaccine Advisory Committee)委员大卫·费森(David Fedson)说,“大量储备疫苗是当务之急”。

基于此,2005年9月和10月,美国健康和人类服务部(Department of Health and Human Services)宣布分别从法国的赛罗非-巴斯德(Sanofi Pateur)和开瑞(Chiron)公司购入价值分别为一亿和六千万美金的禽流感疫苗,用于防备未来可能的禽流感爆发。所购疫苗的剂量至少可以用于两千万人。 “有效的禽流感疫苗是保护美国人民免受病毒伤害的最好希望”,健康和人类服务部部长迈克·里维特(Mike Leavitt)说。

早在此次大剂量购买之前,美国国立敏感与传染病研究院(National Institute of Allergy and Infectious Diseases ,简称NIAID)已经在451名年龄于18到64岁之间的志愿者身上进行了这些疫苗的临床测试,初步结果表明:其中的117名志愿者产生了极其显著的免疫效果。NIAID将会进行进一步的测试,其完整的测试报告将在2006年发表。

不过,禽流感疫苗真的能够一劳永逸地解决问题吗?它本身的技术是否已经完全成熟?恐怕还不能这样乐观。临床测试表明,目前开发的禽流感疫苗只有在配合使用一定的佐剂(adjuvant)时,才能够最大程度地发挥作用。可是,“佐剂的副作用不容忽视”,费森如是说。美国医药工程网(pharmaceutical engineering)上一篇以贾斯汀·吉列斯(Justin Gillis)署名的文章也宣称,“它会引起成人的心脏炎症”。考虑到这一点,NIAID最早进行的疫苗临床测试并未使用佐剂,这样一来,产生免疫效果的疫苗用量比起使用佐剂时要大大增加了。一旦需要大规模使用疫苗,如此用法可谓“杯水车薪”,很快就会将有限的疫苗全部用完。因此,NIAID现在正试用新的佐剂,希望能找到两全其美的办法。

此外,禽流感疫苗应用还存在另一个隐忧。“理论上,它可能会和原先就存在的人流感病毒发生重组,产生出新的同时具有禽类和人类基因的病毒变种。”布莱特对《华盛顿观察》周刊说,“我们在上个世纪已经观察到不同种群间的病毒重组。这一现象过去主要发生在介于禽类和人之间的动物身上,比如猪。但是条件合适时在人身上也可能发生。”

“禽流感疫苗绝不能在人身上推广使用,除非它已经经过了一定的基因修饰,保证不会和人流感病毒发生重组。”川冈说。

人类与病毒的战争已历经千年,仍然有不同的病毒一再出现。看来,这场战争将永无止境地打下去。病毒最有效的武器就是高变异性。在它进行大量、迅速的繁殖过程中,极容易出现遗传物质的突变而产生新的变种。所以,每年都会有新的药物和流感疫苗面世,用以对付这些新出现的敌人。然而,抗病毒药和疫苗的使用仿佛是一柄双刃剑,在对病毒群体施以生存压力的同时也造成了其中抗药性病毒变种的生存优势。当其它病毒被药物或疫苗消灭时,这部分变种却“逃过一劫”。当它们开始繁殖并威胁人类健康时,人们就需要寻找新的药物和疫苗来对付这些新面孔。

路漫漫其修远兮,无论是应对禽流感病毒还是其它病毒,人类的防治工作无疑是任重道远。



胡一昕,《华盛顿观察》2005年第44期,12/14/2005
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